光绪六年(1880年),正式委派郑观应为织布局总办,旋又委郑观应为上海电报局总办。同年,郑观应编定刊行反映他改良主义思想的《易言》一书,书中提出了一系列以国富为中心的内政改革措施,主张向西方学习,组织人员将西方国富强兵的书籍翻译过来,广泛传播于天下,使人人得而学之。

并主张采用机器生产,加快工商业发展,鼓励商民投资实业,鼓励民办开矿、造船、铁路。对华洋商税赋不平等的关税政策表示了强烈的不满,主张“我国所有者轻税以广去路,我国所无者重税以遏来源”的保护性关税政策。郑观应在《易言》中还大力宣扬了西方议会制度,力主中国应实行政治制度的变革,实行君主立宪制。
光绪七年(1881年)任上海电报局总办。光绪八年(1882年),郑观应与太古洋行聘期届满以后,正式脱离太古,接受李鸿章之聘,出任当时几至不能维持的轮船招商局帮办。
上任伊始,即拟救弊大纲十六条上呈李鸿章,从得人用人、职责相符、赏罚分明、增加盈利、降低消耗等方面提出了一系列建议并付诸实施。对外为制止太古、怡和洋行的削价竞争,郑观应亲与二洋行交涉签订了齐价合同。由于他的内外治理,轮船招商局的营业额和股票市值大幅提高。
光绪九年(1883年)十月,李鸿章擢升郑观应为轮船招商局总办。
三、心力交瘁
光绪十年(1884年),中法战争爆发,郑观应自荐并经王之春推荐,粤东防务大臣彭玉麟调郑观应前往广东,总办湘军营务处事宜。彭玉麟与两广总督张之洞筹划袭击法军粮草储存地西贡(今越南胡志明市),派郑观应潜往越南西贡、柬埔寨金边等地侦察敌情,并谋联络南洋各地人士袭击法军。
回到广州后不久,法国舰队进攻台湾,郑观应建议与法军决战,并条陈作战建议七条。旋被委任办理援台事宜,郑观应随即去香港租船,向台湾运送军队和粮草弹药。
与此同时,郑观应被织布局案和太古轮船公司追赔案所缠绕。前一案是由于中法战争期间上海市面银根抽紧,股票大跌,使织布局外放之款收不回而出现亏损,经元善等受清政府委派来清理局务,发现总办龚寿图有挪用公款的行为,而龚寿图却攀诬郑观应经营不善,郑观应只得垫出两万金了结此案。
后一案由于郑观应离开太古时所推荐的继任者杨桂轩经营不善,挪用公司款项,致使太古公司损失十万余元,太古援引保人亏欠有偿还义务的法律,将郑观应扣留于香港追索赔款。经过这两件案子,郑观应已是心力交瘁。
光绪十年(1884年)十三日,他在给盛宣怀的信中感慨道:“我这些年来命运坎坷,大多事与愿违。以致于在外有上司朋友的谴责,在家里还有父兄妻子的怨恨,可谓是进退维谷,申诉无门啊。如今我身败名裂,不足以被别人驱使了,我虽到处去求别人,也始终没有称心如意。”

于是退隐澳门,寄情山水,将全幅精力用于修订重写《易言》,直至1894年,一部体现他成熟而完整维新体系的《盛世危言》终于杀青。
四、创办企业
光绪十七年(1891年)三月,郑观应蛰久思动,自请盛宣怀举荐,由李鸿章委任为开平煤矿粤局总办,负责购地建厂,填筑码头。
光绪十九年(1893年),李鸿章再度委任郑观应为招商局帮办,整顿经营不景气的招商局,入局伊始,郑观应即与最大竞争对手太古、怡和洋行再签齐价合同。并拟出《整顿招商局十条》,旋又作《上北洋大臣李傅相禀陈招商局情形并整顿条陈》十四条,内容涉及到开源节流及具体经营方略。
同年,郑观应微服寻视长江各口,了解各分局利弊情形,调查怡和、太古在各地的经营情况,后又巡视汕头、厦门、福州、浙江、天津各分局。中日甲午战争前夕,郑观应上书清廷说日本人将偷袭清军。
光绪二十年(1894年)开战后,又多次上书提请防备日本奸细、采取不准日本人使用电报密码等措施,报告日军运送军械的情况,决定将招商局部分船只拨作军用以运送人员军械。
日军攻占东北后,郑观应等将招商局轮船20艘“明卖暗托”于德、英等国洋行,挂外国旗照常行驶,并上《条陈中日战事》,反对向日本乞和。甲午战争结束后,郑观应将轮船全部收回,并坚决反对《马关条约》。
光绪二十二年(1896年)五月,张之洞委任郑观应为汉阳铁厂总办。光绪二十三年(1897年)正月,郑观应兼任粤汉铁路总董。五月,由轮船招商局帮办改称为会同办理。
光绪二十五年(1899年)十月,又兼任吉林矿务公司驻沪总董,广招股份。光绪二十七年(1901年)李鸿章死后,郑观应继任北洋大臣、直隶总督。
袁世凯将轮船招商局和电报局夺为己有。郑观应离开招商局,应广西巡抚王之春之邀去桂,署理左江道,同时兼办粤汉铁路工程局务并粤汉铁路购地局总办,旋因王之春被革职而去职赴粤,参与收回粤汉铁路路权的活动。任广州商务总会协理。
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