汉安帝名叫刘祜,他的祖父是汉章帝刘炟,祖母为宋贵人。宋贵人因为生下儿子刘庆,遭到当时的窦皇后的嫉恨。建初六年(82),窦皇后诬陷她“厌胜”(也是一种诅咒害人的方法),派小黄门蔡伦前往审讯。最终宋贵人自杀,刘庆因此与太子宝座无缘,被封为清河王。
清河王一直待在首都雒阳,直到殇帝继位后的延平元年(106),才离京回国,因为其子刘祜聪明可爱,邓太后特地下诏允许刘祜留在都城。

当年八月,殇帝刘隆去世,大臣们都认为应该拥立和帝的长子、平原王刘胜,但是邓太后和车骑将军邓骘却持反对意见。因为他们当初是借口刘胜身体不好,染有重病,才不立他做太子的,如果现在让他当上了皇帝,必然寻机发泄隐藏在内心的怨恨,恐怕会对邓氏不利。于是拥立年仅13岁的刘祜为帝,就是汉安帝。
大臣们不希望看到外戚继续当政,司空周章等人密谋关闭宫门,废黜邓太后,杀死邓骘兄弟和掌权的宦官郑众、蔡伦,改立刘胜当皇帝。事情败露,周章自杀,邓氏的权力反而更为稳固了。
安帝就这样受到内外挟制,当了15年有名无实的皇帝。永宁二年(121,即建光元年),邓太后去世,他才终于得以亲政。然而他亲政以后,也并没有办什么好事,宠信乳母王圣和宦官李闰、江京等,一心只想夺取邓氏的权柄。
此时在内宫中掌握极大权力的两大宦官,郑众已于元初元年(114)去世了,只剩下一个蔡伦。安帝派人追察自己祖母宋贵人被害的真相,蔡伦被迫自杀。邓氏失去了内廷的耳目和支持势力,就像老虎被拔了牙齿一样,已经不足为惧了。
于是李闰等人挑唆曾经被邓太后责罚过的宫女,告发邓骘的兄弟邓悝、邓弘、邓阊和尚书邓访等人曾经密谋废黜安帝,改立平原王。安帝闻言大怒,立刻下诏把邓氏一族杀头的杀头,流放的流放,尽数铲灭。此案虽然不关邓骘什么事情,但他受到牵连,也被剥夺大将军职权,降封为罗侯。邓骘自知难免一死,于是和儿子邓凤两人绝食而亡。
邓骘在士大夫中很有人缘,朝臣们纷纷上奏为他鸣冤,大司农朱宠更干脆脱光膀子,抬着棺材上殿,递交了一份言辞激烈的奏章。他说:“像邓氏这样忠诚无私的外戚,历史上从来就没有过,陛下听信一个宫女的话就将其一族全都杀害或者流放,实在是天大的冤情。”安帝假惺惺地表示了一下懊悔的姿态,允许死者归葬雒阳北邙山,生者回到朝廷中来——生者所余无己,根本已经掀不起丝毫的风浪了。

于是安帝自觉安心,就在乳母和宦官们的保护下,舒舒服服做起太平天子来了。他封乳母王圣为野王君,野王君的女儿奉命外出办事,各地王、侯、郡太守全都跪拜迎接,就像对待公主一般。
受宠的宦官樊丰等人也横行不法,私自调动地方上的钱粮、木材和伕役,为自己建造华美的宅邸、园林,甚至坟墓。太尉杨震素有耿直贤良的名声,他上书请求约束王圣和樊丰等宦官,反而被诬陷说是“邓氏的同党,有怨恨之心”,被罢官赶回老家去。杨震失望到了顶点,召集弟子们说:“死亡并不可怕,我身居高位,不能诛杀奸恶小人,还有面目重见日月吗?”说完就服毒自杀了。
安帝朝最重要的一件事情,是班勇重定西域。自班超去世以后,继任为西域都护的任尚因为处置不当,导致西域诸国的联兵攻击,最终被撤了职。元初六年(119),北匈奴的残部和车师后部一起攻击屯驻在伊吾的汉长史索班,威胁鄯善国。鄯善向汉朝求救,邓太后召集群臣商议,公卿们大多主张关闭玉门关,放弃对西域的控制。
班勇站出来反对,说:“如果任由北匈奴的残余在西域纵横驰骋,迟早会威胁到我汉朝边境的郡县。”建议在敦煌设置护西域副校尉,屯兵300人,再派西域长史率领500人屯驻在楼兰(今新疆罗布泊西北岸)。
邓太后勉强同意了班勇的提议,但直到延光二年(123)才任命班勇为西域长史,率兵经营西域。次年(124),班勇到达西域,开导龟兹、姑墨等国,使其降伏,随后又发兵万余人进入车师前部,击溃北匈奴的军队,重新屯田柳中。
延光四年(125)秋季,班勇调动西河三郡(敦煌、张掖、酒泉)的汉军,并鄯善、疏勒、车师前部兵马,大破车师后部,杀死其国王军就。

安帝死后,顺帝继位,班勇于顺帝永建元年(126),联合西域诸国,出击北匈奴呼衍王,呼衍王战败远遁,其部众两万余人投降。
永建二年(127),班勇又和敦煌太守张朗共同讨伐焉耆,迫使焉耆降伏。然而战后,张朗为了独占功劳,竟然诬陷班勇延误期限,未能及时到达会合地点。班勇因此被逮捕下狱,随即罢免官职,遣送回乡。
从班勇以后,东汉不再设置西域都护,而以西域长史代行都护职权。而东汉对西域的控制,也日趋薄弱了。
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