汉武帝的第一任皇后,当然就是馆陶公主的女儿、“金屋藏娇”的陈阿娇了。但据说阿娇嫉妒心很重,更倚仗娘家的势力为所欲为,加上她并没有生下儿子,武帝的兴趣就逐渐从她身上转移开了。
卫子夫进宫以后,很受宠爱,阿娇嫉妒得不得了,听信一个名叫楚服的女巫的话,设坛斋醮,祈祷自己得子,并且重拾武帝的欢心。巫术本是汉宫中的大忌,消息泄露后,武帝大怒,不但杀了楚服,还把皇后宫中宫女、太监300余人悉数斩首。元光五年(前130),废陈皇后,幽禁在长门宫中。
后来陈皇后阿娇以千金赠武帝近侍、大文学家司马相如,请他写《长门赋》,以抒发自己的悲怨之情。武帝读了《长门赋》,颇为感伤,可是此时他正宠爱着卫子夫,又必须倚靠卫青、霍去病等外戚良将作战,虽然慨叹,却终于不肯赦免陈皇后。

元朔元年(前128),卫子夫生下一个儿子,起名为刘据。武帝遂封卫子夫为皇后,不久又立刘据为太子。为了拉近和卫氏的关系,他还把自己寡居的姐姐平阳公主下嫁给卫青为妻。卫、霍之门,煊赫一时。
然而随着卫子夫年龄渐大,容颜衰老,武帝又开始把目光转向了其他的嫔妃。他先是宠爱一位姓王的夫人,继而某次听乐师李延年唱歌道:“北方有佳人,遗世而独立。一顾倾人城,再顾倾人国。宁不知倾城与倾国,佳人难再得。”武帝慨叹:“世上真有这样的美人吗?”李延年说:“歌中所唱,就是我的妹妹。”于是把其妹献给武帝,就是著名的李夫人。
李夫人的兄长李广利因此得到汉武帝的重用。太初元年(前104),武帝封李广利为贰师将军,要他率领“属国六千骑及郡国恶少年数万人”前往贰师城取良马。贰师是西域大宛国的辖地。张骞当年出使西域,原本是为了联络大月氏夹击匈奴,后来听说大月氏已经西迁,他就搜集了西域各国的情报还告武帝。
武帝派霍去病打通河西走廊,与西域诸国取得了联系,双方开展贸易,协防匈奴,关系相当不错。然而张骞带来回来的一个小消息,却使大宛国遭遇到灭顶之灾。
据说大宛国中有天马,国人捕捉野马以与天马交合,生下的小马能日行千里,而且汗出如血,称为“汗血马”。武帝好神仙方士之说,想到若得天马,定可乘之上天,就算得不到天马,得到天马之子,或许也有类似效果,于是派人去大宛求取汗血马。大宛拒绝了汉使的要求,说:“汗血马是我们的国宝,况且离了大宛就很难生存,因此不能给。”武帝大怒,就派李广利远征大宛贰师城,去抢夺汗血马。
西域各国听说汉军来攻,都关闭城门,不肯提供粮草,李广利花了两年的时间,损兵折将,却毫无所得,只好退守敦煌。武帝拒绝众臣的进谏,一意孤行,又赦免囚犯,征发军队,凑了6万人、牛10万头、马3万匹给李广利。李广利经过苦战,终于迫使大宛投降,献出了汗血马数十匹,其他良马三千余匹。

然而武帝骑着汗血马也飞不上天,不仅如此,汗血马来到中原后,因为没有大宛野马与其杂交,代代退化,很快就和普通马匹没有区别了。
李夫人虽然深受宠爱,可惜福气太浅,年纪轻轻就去世了。李广利和他的儿女亲家刘屈氂很想扳倒太子刘据,立李夫人所生的昌邑王刘髆为太子。但他们还没来得及有什么举动,征和元年(前92)十一月,长安发生了“巫蛊之祸”。
所谓巫蛊,即指用巫术诅咒,或者将木偶人埋在地下,以达到加祸于人的目的。武帝晚年多病,怀疑是被左右的人巫蛊所致,遂发兵大搜长安城。丞相公孙贺为赎其子公孙敬声之罪,逮捕了阳陵大侠朱安世,朱安世反告公孙敬声与阳石公主(武帝与卫子夫之女,太子刘据的亲姐姐)私通,并说他们派巫士在驰道埋木偶人以诅咒武帝。
武帝信以为真,将公孙贺父子下狱,次年(前91)正月,公孙贺父子死在狱中。闰四月,诸邑公主、阳石公主以及卫皇后的侄子长平侯卫伉也被处死。
然而这件事情还没有完,当时传说有女巫往来宫中,教宫中美人度厄,埋木偶人进行祭祀,武帝得知后大怒,杀后宫及大臣数百人,并令绣衣直指江充审理此案。江充是有名的酷吏,严刑拷打下层层攀诬,因此事而死者竟达数万人。
太子刘据素来厌恶江充,江充很怕太子登基后会要自己的命,遂趁此机会,诬告说太子宫中也埋有木偶人。此时武帝不在长安城中,而在甘泉宫养病,和朝中消息隔阂,刘据生怕此事传到父亲耳朵里就危险了,于是先下手为强,矫诏捕杀了江充,并派人到未央宫去,请母亲卫皇后下旨,调发士卒以自卫。
武帝派一名宦官前往调查此事,刘据列队相迎,宦官却以为他要带兵杀害自己,于是匆忙逃回甘泉宫,报说太子造反。武帝勃然大怒,派丞相刘屈氂前往捕拿,双方在长安城内混战了好几天,最终刘据兵败逃亡,途中自缢,卫皇后也在宫中服毒药而死。

刘据倒台,太子之位空了出来,李广利和刘屈氂这一将一相掌握着朝政,正好怂恿武帝立刘髆为皇太子。然而武帝事后却越想越是奇怪,刘据素来仁孝,为什么会仓促造反呢?正好此时官吏们举发的巫蛊案件经核查,大多不实,高寝郎田千秋趁机上书为刘据鸣冤。武帝派人反复调查,得到了江充陷害刘据的证据,同时发现若非刘屈氂故意使事态扩大,本来问题当初就可以解释清楚的。于是族灭江氏,并腰斩刘屈氂。
刘屈氂被杀的消息传到李广利耳中,正在前线和匈奴打仗的他大为惊恐,匆忙率两万骑兵北渡郅居水,希望“深入要功”以减轻罪责,结果军心不稳,全数覆灭,李广利也被迫投降了匈奴。
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