唐朝虽未派兵,但对大食也采取了一系列反制措施。首先是对葱岭以西乌浒河(今阿姆河)流域各国给与政治庇护,全面实行羁縻府州制。到龙朔元年(公元661 年),唐在乌浒河流域共建立了16 个羁縻州府。其次,唐公开支持波斯萨珊王裔的复国活动,于龙朔二年(公元662年)正式册立波斯都督卑路斯为波斯王。但随后不久,由于吐蕃入侵,唐与葱岭以西国家交通中断,大食趁机进犯乌浒河以北,唐先后两次册立波斯王以遏制大食的入侵,但收效甚微。至武则天时期,唐全面放弃了在中亚地区实行羁縻州府的政策,开始通过册立诸国建立宗蕃体系,与大食争夺中亚的政治主权。经过一系列拉锯式的较量,至唐玄宗开元元年(公元713 年),大食势力由乌浒河进一步推进到了药杀水(今锡尔河)流域。

在南面,唐与吐蕃关系反复无常,虽有文成公主和亲,但深层次矛盾无法根除。龙朔元年(公元661 年),吐蕃趁唐太宗去世,大食进攻波斯、吐火罗之机,开始进攻乌浒河流域,并不断挑动龟兹、疏勒、西突厥等部落、地区反唐叛乱。随着天山南部形势的恶化,唐朝开始全面加强天山北部地区的统治。武则天长安二年(公元703年),唐将西州都督府升级为北庭都护府,全面负责天山北部的军政事务。同时大规模组织移民实边,先后建立了金满、蒲类、轮台三县,实行郡县制,成为西域地区除西州之外的第二大汉族聚居区。景龙三年(公元709 年),北庭都护府进一步升级为大都护府,与安西大都护府平级。两大都护府分别负责天山南北地区的军政事务,唐在西域二元化的军府管理格局由此形成,筑起了一道坚实的边防屏障。
公元713 年7 月,唐玄宗在诛杀太平公主后临朝亲政。此时西域形势一度非常严峻。大食迫近,甚至遣使要求大唐称臣;西突厥故地再次叛乱,与大食遥相呼应;后东突厥汗国攻陷蒲类,危及北庭;唐蕃反目,兵戈再起。对此,唐玄宗改变安西与北庭二府分治的格局,任命阿史那献为碛西节度使,统一领导整个西域的军政系统。阿史那献率军平定西突厥叛乱后,唐军又在北庭、柳中分别粉碎了后东突厥汗国和吐蕃的进攻,西域形势得到扭转。开元七年(公元719 年),唐玄宗册封突骑施首领苏禄为忠顺可汗,令其率突骑施抗击大食的东侵。随后到开元十七年(公元729 年)的十年间,突骑施取得一系列对大食的军事胜利,唐趁机扩大自身影响力,利用册封等政治手段鼓动葱岭以西各国起兵反抗大食。以突骑施反攻大食的政策取得明显成效,大食的东侵势头被暂时遏制。

开元二十一年(公元733 年),唐与吐蕃暂时解决了边界纠纷,相互攻伐告一段落。这一形势变化,加上暂时解除了大食的威胁,唐错误地将突骑施列为了主要打击对象,随即爆发大规模冲突。直到开元二十六年,突骑施内部分裂,苏禄被杀,余部才重新投降唐朝。但唐朝这一自毁长城的行为给了大食难得的机会。《阿拉伯在中亚的征服》一书就指出,“中国人的愚蠢外交搬掉了伊斯兰入侵中亚的外部障碍。”
正是这一时期,大食在乌浒河流域全力扩张,药杀水以南地区基本被其控制。由于大食威胁加大,唐不得不于开元二十九年(公元741 年)再度恢复安西和北庭二府分治的格局。其中,安西负责“抚宁西域,统龟兹、焉耆、于阗、疏勒四镇”,北庭负责“防制突骑施、坚昆,统瀚海、天山、伊吾三军,屯伊、西二州之境”。
天宝六年(公元747 年),大食爆发内战,黑衣大食取代了白衣大食。唐朝从安西和北庭两路出击,收复了朅师、碎叶。但此时唐军主帅高仙芝被胜利冲昏头脑,鲁莽地斩首了石国国王,引起河中九姓胡国家的普遍不满,与大食联合进攻唐军,目标直指安西四镇。高仙芝率唐军与大食在怛逻斯激战,大败而归,唐军主力损失殆尽。从此大食完全终结了唐在葱岭以西的政治统治,奠定了在中亚的主导地位。幸好大食内部纷争尚未平息,加上高压统治引起了河中地区暴动,使大食东侵兵力被牵制住。此时哥舒翰在反击吐蕃时取得大胜,也在一定程度上缓解了此时唐朝在西域的战略压力。此后主政西域的封常清及时调整了战略方针,集中力量经营葱岭以东地区,不再干预葱岭以西各国事务,并着力改善与大食的关系,使西域形势在怛逻斯之战后转危为安。

安史之乱是唐由盛转衰的转折点,也是唐经略西域衰落的开始。天宝十四年(公元755 年),安史之乱爆发,叛军势如破竹,唐玄宗冤杀高仙芝和封常清,自毁长城,又急令哥舒翰由西域回师救援,在玄宗逼迫下仓促出战身陨。不得已情况下,唐向安西、北庭及西域各属国发诏勤王。唐肃宗至德二年(公元757 年),安西、北庭以及龟兹等国纷纷派兵赶赴内地勤王,在此基础上成立的安西、北庭行营成为平叛主力之一。但西域主力尽数勤王,造成了唐蕃之间军力失衡,吐蕃趁机入侵。
到公元763年,河西走廊和陇右地区基本被吐蕃占领,甚至一度攻陷长安达15 天之久。自此唐与西域联系中断,一直是靠北庭及四镇留后的官兵“闭境据守”,在当时严酷环境下,处境之艰难可以想见。直到唐德宗建中二年(公元781 年),留守将士才想办法绕道回纥返回唐朝。唐与西域孤军十多年后重新建立联系,唐德宗十分高兴,分别对两位统帅加封安西和北庭大都护,旨在重新实行二府分治西域的行政格局。但这只能是一厢情愿。
建中四年,在吐蕃强大攻势下,唐不得不与吐蕃订立盟约,将陇右、剑南等地全部放弃,但在西域的领土划分问题上只作了模糊性的描述:“蕃有兵马处蕃守,汉有兵马处汉守,并依见守,不得侵越。其先未有兵马处,不得新置。”这种模棱两可的规定必然不能避免冲突的再次发生。当吐蕃再次大举来犯时,唐为挽救西域的危局,于贞元四年(公元788 年)与回纥和亲结盟。
此后历代回纥可汗虽恪守盟约,全力支援安西与北庭,但终不能挽回唐军覆灭的命运。贞元六年,北庭陷落。庭州自贞观十四年(公元640 年)归唐至此,作为唐在天山北部的军政中心存在了近一个半世纪。北庭陷落使安西更加孤立,以至交通完全中断,据《资治通鉴》记载,“安西由是遂绝,莫知存亡。”唐宪宗元和三年(公元808 年),安西陷落。此后,虽有以张义潮为首的归义军短暂收复西域部分疆土,但唐对其只具备名义上的统治,而且随着不久之后唐帝国的土崩瓦解,西域从此游离于中原帝国之外。
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