佛教得以传入中国,是和汉朝重新打通和西域的联系分不开的。西汉晚期,汉朝逐渐失去对西域的控制能力,王莽统治时期,匈奴的势力趁机再次进入西域地区。在侵扰与反抗的斗争中,莎车国逐渐繁盛起来,在西域诸国中势力最为强大。
东汉初年,莎车王康率领南道诸国联合抵御匈奴的侵略,匈奴只能控制西域北道。听说汉朝复兴,莎车王屡次上书光武帝,请求重建西域都护府,以协助他对抗匈奴,但因中原才刚统一不久,百废待兴,光武帝没有答应他的请求。

建武十七年(41),新任莎车王贤派使臣到雒阳朝觐,再次恳请设置西域都护。光武帝就赏赐莎车王都护印绶,但旋即又收了回来,改赐汉大将军印绶。莎车王内心不满,干脆矫诏自称大都护,用这个名头来威吓西域诸国。
建武二十一年(45),夹在匈奴和莎车两大势力间的西域18个国家一起派遣王子来到雒阳,请求侍奉光武帝,以交换设置西域都护。这种遣王子为人质的行为,分明是希望得到汉朝的保护。光武帝厚赏各位王子,好言抚慰,送他们归国。
各国听闻后大为恐惧,通过敦煌太守上奏说:“我们希望把儿子留在雒阳,以让莎车人认为汉朝答应保护我们,很快都护就会出塞西行了。我们只是希望使莎车有所忌惮,不敢再轻易兴兵攻击我们。”光武帝终于答应了他们的请求。
但是莎车王很清楚汉朝暂时还无力西顾,于是继续欺压西域南道诸国,发兵攻破缮善、龟兹等国,并且废黜于阗国王。于阗大将休莫霸起兵反抗莎车,继而自立为王。休莫霸死后,其侄广德继承王位,趁莎车国力衰弱的机会,联络诸国围攻,终于杀死莎车王贤,吞并了莎车的疆土。
诸国内争,给匈奴以可乘之机,最终匈奴和西域北道联军击败于阗,广德被迫称臣,接受匈奴官员的监视。至此,整个西域南北道都重新归入匈奴的势力范围。
其后匈奴分裂为南北两部分,南匈奴内附汉朝,北匈奴恐惧,也遣使请求和亲。但是汉朝和北匈奴的通使,引起南匈奴以须卜骨都侯为首的部分上层贵族的猜疑,他们转而投向了北匈奴。永平八年(65)秋,北匈奴骑兵南下朔方,以接应南匈奴的叛军,在遭到汉朝军队严密防守,未能得逞后,愤而抄掠边郡,屠杀平民——北方边患,至此重起。

汉明帝准备积聚实力,发兵出塞给北匈奴以沉重打击。永平十六年(73),他派窦固、耿秉等将,分兵四路北伐。结果三路都扑了个空,只有窦固、耿忠所部汉、羌联军出酒泉塞杀至天山,击败匈奴呼衍王部,随即猛追到蒲类海(今新疆巴里坤湖),留下部分士卒屯守伊吾卢城(今新疆哈密西)。此战为汉朝重新控制西域,打下了基础。
窦固退兵前,派战功卓著的假司马班超出使西域南道。班超字仲升,是扶风平陵(今陕西咸阳西)人,历史学家、《汉书》的作者班固之弟。他原本在官府中担任文书职务,后来投笔叹息说:“大丈夫就算没什么太远大的志向,也应该像傅介子、张骞那样,到异域去建立功勋,封侯拜将,怎么能一直和笔砚打交道呢?”于是投入窦固军中,随同出征。
班超出使西域南道,基本使命是联络各国国王和贵族,使他们就算不即刻归附汉朝,也不致于当北匈奴的帮凶。他没有统率军队,只带了吏士36人。第一站先到鄯善(今新疆若羌一带),鄯善王一开始礼敬有加,后来突然变得怠慢起来。
班超判断,一定是北匈奴的使者也来到了鄯善,于是查问款待他们的侍者,确证了这一事实。他对随从们说:“如果鄯善王投向匈奴,肯定会杀死我们以示决心,与其等死,不如奋起一搏——不入虎穴,焉得虎子?!”
当晚,班超率领36名汉军吏士奇袭匈奴使者的营帐,四面纵火,喊杀震天,赶散了超过他们数倍的匈奴兵,杀死了匈奴使者。班超拿着匈奴使者的首级去见鄯善王,鄯善王大惊失色,表示愿意真心臣服于汉朝。班超因为此功,从假司马晋升为司马,受命再往于阗国(今新疆和阗一带)出使。
于阗国王受到匈奴使者的监护,因此对班超等人非常冷淡,他借口巫师所言,要杀汉使的马来祭神,想给班超来个下马威。班超假意允诺,要巫师亲自前来取马,趁机砍下巫师的脑袋送还给于阗王。于阗王震慑于班超的威名,于是杀死匈奴使者,归降汉朝。
永平十七年(74),班超再赴疏勒(今新疆喀什一带)。疏勒王兜题是龟兹所立,非常不得民心,班超了解到这一情况,就设计将兜题擒获,改立疏勒前王的侄子忠为国王,于是疏勒也归附东汉。至此,中断了60余年的汉朝和西域的交通,在班超的努力下得以恢复。

当年十一月,明帝派窦固、耿秉等率军出塞,击降车师,随即复置西域都护和戊己校尉。
北匈奴当然不甘心失去西域南道,遂于永平十八年(75)三月发动两万骑兵,大举进攻车师,包围了金蒲城(今新疆阜康东)。戊己校尉耿恭协助车师防守,击退了匈奴兵。六月,焉耆、龟兹等国在北
匈奴的指示下,围攻杀死了西域都护陈睦。七月,北匈奴又策动车师后王叛变,攻击耿恭。
西域烽烟又起,可惜明帝是没机会彻底解决这一问题了。当年八月,明帝刘庄驾崩于东宫前殿,太子刘炟继位,就是东汉孝章皇帝。
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