隆庆五年(1571年)三月,明廷封俺答汗为顺义王,其他各部首领也分别封为都督指挥、千户、百户等有差。八月,明廷又准与俺答互市。以后的几十年中,西北边境始终安定,无大扰,此亦高拱一大政。朱载垕以其“殚忠远谋,劳绩可嘉”,进高拱少师兼太子太师、尚书,改建极殿大学士。

高拱在南方两广、云贵边事上亦颇多建树。隆庆初,广西古田壮族人韦银豹等据寨反明,有司多次往抚剿,均不效。高拱再起,荐殷正茂为总督往剿。正茂任法严、善战,但性贪。
高拱说:“吾捐百万金予正茂,纵乾没者半,然事可立办”。其实,他在用正茂的同时,已着眼于提擢、培养本省人才,在两广郡县中“多除制科,宽其荐额,勿拘成数”,引导民风向上。不久,果然“乱民乐业而向化矣”。时人都以高拱为善用人。
高拱励精图治,不数年内,政绩卓然,自是一面。但他以才略自许,负气凌人,“性迫急,不能容物,又不能藏蓄需忍,有所忤触之立碎。每张目怒视,恶声继之,即左右皆为之辟易”,很是专横跋扈,这是他的另一面。正是这一面,造成了他与同僚的仇隙不合,以致招来物议,酿成了以后被逐的悲剧。
先是在隆庆四年(1570年)七月,曾也是裕府旧僚的大学士陈以勤,因与高拱有小嫌,又见高拱在内阁不可一世,恐终不为所容,便激流勇退,引疾罢去。不久,掌都察院大学士赵贞吉因高拱挟私憾考科道,上疏请止。高拱不悦,与之相倾,嗾使门生、给事中韩楫劾赵贞吉庸横。
赵贞吉也抗章劾拱。朱载垕眷高拱竟令赵贞吉致仕。赵贞吉曾因高拱以内阁掌吏部,权如真宰相,请李春芳谋与掌都察院,以遏高拱全力,李春芳答应了。赵贞吉离开后,李春芳自不安,李春芳又曾因徐阶事与高有隙,遂于隆庆五年(1571年)五月乞休归田。
高拱接任首揆,越发趾高气扬。当时殷士儋入阁辅政。殷士儋也是高拱在裕府时的同僚,因不曲事高拱而久不得提拔。后取中旨入阁,高拱不悦。后有人劾高拱心腹张四维,高拱疑殷士儋指使,又嗾韩楫相胁。

殷士儋不能忍,在内阁当面诟拱:“若先逐陈公,再逐赵公,又再逐李公,次逐我。若能长此座耶?”说罢竟挥拳击高拱。隆庆五年(1571年)十一月殷士儋也被驱出。这样,旧辅除张居正外,悉被高拱排斥一净。高拱位居极品,颐指气使,专擅国柄。
高拱的结局
高拱与张居正供职时国子监相识,二人志趣相投,相期将来入阁匡扶社稷。但当嘉靖帝去世当天,当时的朝廷首辅徐阶只召自己门生张居正共同写就嘉靖遗诏,并未通知已是阁臣的对手高拱,高、张二人顿生龃龉。
此外,在隆庆五年高拱的亲信传言张居正接受徐阶三万两白银贿赂以救他的三个儿子,二人心中误解日益加深。张居正暗中和对高拱不满的司礼监秉笔太监冯保同盟。
隆庆六年(1572年)正月,以高拱为柱国,进中极殿大学士。然而他专横更甚。加之其门生韩楫、程文等日夜奔走其门,狐假虎威,专以博戏为务,人都恶之。高拱初尚持清操,后渐狎奢,常对人曰“日用不给,奈何?”门生、下僚闻之,争相进献,“赇纳且集矣”,因此遭致物议。
御史汪文辉上疏讥刺时事,语连高拱,高拱召而骂之,亟补宁夏佥事以出。尚宝卿刘奋庸也上疏纠拱,给事中曹大野则抗章劾高拱不忠十事,中有高拱擅权报复、排斥善类、超擢亲戚乡里门生故旧,以及亲开贿赂之门等等,朱载垕不听。二人皆谪外任。
是年五月,朱载垕病危,召高拱、张居正及高仪三人为顾命大臣,穆宗握著高拱的手说:“以天下累先生”。朱载垕去世后因遗诏问题,高拱计划发动百僚驱逐冯保,双方正式决战。

明神宗朱翊钧即位后,张居正指使神宗“大伴”已是司礼太监冯保在皇贵妃李氏和陈皇后面前将高拱曾在内阁说过的一句话“十岁太子,如何治天下!”改为“十岁孩子,如何作人主。”宣称高拱谋拥立藩王,皇贵妃和陈皇后大惊。
六月十六日早朝,切责高拱擅权无君。到会极门,太监王榛捧旨宣读:“今有大学士高拱专权擅政,把朝廷威福都强夺自专,通不许皇帝主专。不知他要何为?我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住,不许停留!”高拱听旨后,“面色如死灰”,“汗陡下如雨,伏不能起”,从后赶来的张居正将他扶起。
冯保又造王大臣事件,欲置高拱于死地。幸赖吏部尚书杨博、御史葛守礼等力救,张居正“贻书相慰安,乃止。”高拱得免于难。
万历五年(1577年),张居正回故乡湖北江陵葬父,路过高拱的故里,专程探望高拱,两人相见掩面而泣,感慨不已。临终前高拱写了《病榻遗言》四卷,记述张居正勾结冯保阴夺首辅之位的经过,将张居正描述为阴险刻毒的人物,大骂张居正“又做师婆又做鬼,吹笛捏眼打鼓弄琵琶”。
万历六年(1578年)七月二日,高拱在新郑家中去世,葬于县城北郊今阁老坟村。万历七年(1579年),以“高某担当受降,北虏称臣,功不可泯”,赠复原官。张居正死后,《病榻遗言》刊刻,此书在北京广为流传,催化了万历皇帝对张居正的清算。
万历三十年(1602年),诏赠高拱为太师,谥号文襄,荫其子高务观尚宝司司丞。
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